中国粉体网讯 制粒技术，从广义上定义为加工粉状、块状、溶液、熔融液等状态的物质，制备所需形状及大小的粒状物的操作［1］，包括了粉末的团聚、块状物的细分化、喷雾干燥、熔融物的分散冷却固化等。狭义的制粒是指以粉末为主要原料，利用细粉之间黏附力或粘结剂的粘结力或通过颗粒间碰撞、挤压，逐渐生长或一步成粒的技术［2］。
药物制粒方法有四种：湿法制粒、干法制粒、流化床制粒和喷雾制粒。流化床制粒法，又称一步制粒法、沸腾制粒，该技术集混合、润湿、制粒和干燥于一体，具有传热性能好、混合能力强，所制颗粒孔隙率高、粒径分布窄等优点。在中药制剂领域，该技术已广泛用于颗粒剂、胶囊剂、片剂、包衣微丸等多种中药口服固体制剂的研发与生产过程，如芩梅颗粒、紫参胶囊等[3]。
2 流化床制粒的概念及原理
流化床制粒是在自上而下的通过热空气的作用下，使物料的粉末在保持流化状态的同时，喷入含有黏合剂的溶液，使粉末结聚成粒的方法。它将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥这三个步骤在密闭容器内一次完成[4]。
流化造粒的最基本过程是床层中核心颗粒的长大，实质是气固两相流动、液体雾化、蒸发及结晶，颗粒涂布等的综合过程。将料液（包括溶液、熔融液、悬浊液和乳浊液）雾化后喷撒在流化状态的物料上，同时进行水分干燥和核心颗粒长大。[1]
在流化床制粒机中，压缩空气和黏合剂溶液按一定的比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正处于流化状态的物料粉末上。其制粒工艺过程包括：混合、粒化和干燥三个阶段。首先液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面产生黏合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒，如下图所示。干燥后，粉末间的液体桥变成固体桥，此过程不断重复进行，即得理想、均匀、外形圆整的多微孔球状颗粒。流化床制粒全过程不受外力作用，仅受床内气流影响，故制得的颗粒密度小，粒子强度低，但颗粒的粒度均匀，流动性、压缩成形性好。[4]
流化床制粒原理图
3 流化床制粒过程的影响因素[4]
流化床制粒受到诸多因素的影响，综合起来归纳为三类：处方因素、设备因素和工艺因素。处方因素与制粒材料和黏合剂的种类及浓度有关，设备因素与制粒机的构造有关，工艺因素则与实际的操作条件密切相关。
3.1 处方因素
在流化床制粒中，粒径和粒径分布是物料最重要的物理性质。理想的物料性质包括低密度、小粒径、窄粒径分布范围、类球形颗粒、低颗粒间内聚力和在制粒过程中不产生黏结等。内聚力、静电荷、粒径分布、晶型或不定型以及润湿性等是影响颗粒成型的常见因素。物料的内聚力和静电荷会使物料难以形成流化状态。
物料粉末的粒径越小，物料的表面积越大，所需黏合剂的量越大。黏合剂流速不变的情况下，物料粉末的粒径越小，制得的颗粒越小。在物料粉末粒径变小的情况下，欲制得相同的颗粒，应加快黏合剂的流速。黏合剂的选择是整个流化床制粒工艺的关键，理想的黏合剂应与物料粉末表面有较好的亲和性，以便于润湿相互黏合成粒。
物料量对制粒也有很大的影响，当投药量增加时，为了使物料流化，需要增加进风量，同时物料接受润湿的概率减小，喷液速度要相应调整。但是物料量过大，物料粉末不易达到流化状态，而且容易阻塞喷嘴和捕尘袋，造成流化风量的降低而影响制粒。
3.2 设备因素
目前流化床设备己形成标准化设计，在这种设计上通常将干燥、制粒、包衣等功能组合在一起，通过部件的置换达到多功能机的目的。
流化床的气流是通过流化床底部向上吹入的。为保持气流持续流动，需要一个运动压力；在流化床运转过程中，还存在着一个静态压力。总压力是运动压力与静态压力之和，风机应具有足够的功率以对抗流化床总压力形成的气压差。充足的气压差可以使流化床内的物料处于流化状态。流化空气速度的大小直接影响流化床的流化状态以致改变制粒机理，即空气的速度较大时以流化床制粒为主；空气速度较小时以搅拌、转动制粒为主。空气的温度使粒子间架桥的黏合剂干燥而形成固体桥，使颗粒逐渐成型和长大。
制粒的时候喷嘴应朝下。喷嘴在流化床中的位置髙低会影响颗粒的大小和脆性，而对颗粒的松密性和流化性则影响不大。
捕尘袋质地的致密性会影响颗粒的得率及粒径大小。同时，捕尘袋的黏附性应越小越好。在制粒过程中，振摇能使黏附在上面的细粉尽可能的抖落下来，减少颗粒的细粉量，提高得率；若黏附性太强，捕尘袋黏附的细粉过多，制得的颗粒中细粉量偏多，粒度不均匀。另外，捕尘袋黏附了过多的细粉时，也会影响其通透性，从而影响颗粒质量。捕尘袋多是因为静电效应而吸附细粉，在安装捕尘袋时应连接除静电的导线。此外，捕尘袋材质对颗粒的质量也有一定影响。
3.3 工艺因素
粒子聚集过程是一个动态的过程。在该过程中，由于喷嘴喷出的雾滴附着在流化的粒子表面，然后黏合剂中的溶剂蒸发，并有新的粒子被粘结到湿粒子的表面，如此往复，形成所需要的颗粒。在粒子结合过程中有如下几个重要的工艺控制因素：进风温度、喷嘴的雾化压力、进风风速和风量、喷液速率、喷嘴的数量和位置等。
4 中药流化床制粒常见问题及其成因[3]
4.1 中药流化床制粒常见问题
（1）“塌床”：若制备过程中温度或风速过低、物料干燥速率太慢、粘合剂雾化液滴过大或喷雾频率过高等，热气流来不及将聚集在一起的物料干燥，从而导致“塌床”现象。
（2）成型困难：若制备过程中温度或风速过高、物料干燥速率太快、粘合剂雾化液滴过小或喷雾频率过低等，雾化液滴在未接触到物料前即被干燥成细小粉末，无法起到粘合剂作用，则粒子难以长大，成型困难。
（3）颗粒均匀性差：不适宜的处方配比及操作工艺参数将导致颗粒大小不一、均匀性差。
4.2 中药流化床制粒发生常见问题的原因
（1）中药提取物成分极其复杂，且大多粘性大、引湿性强、流动性差，在众多理化性质中究竟哪些关键性质对流化床制粒工艺的成型性起决定性作用尚未明确。
（2）流化床制粒工艺自身的复杂性。其工艺过程涉及复杂的气、液、固三相，且伴随相变过程，其工艺影响因素则更多。粒子的流动模式决定了其润湿速率，同时，又受设备内固体和液体物料性质及工艺条件的影响。
（3）流化床制粒成型机理的复杂性。研究表明，粒子聚集过程是初级粒子、团聚物和粘合剂液滴离散微尺度相互作用的复杂网络系统[5]，涉及聚集、团聚和破碎等各种速率过程以及一系列复杂且影响最终颗粒性质的微观机制，如液滴沉积、液滴干燥、湿-干碰撞或湿-湿碰撞等，床面压降及粒子间的碰撞和润湿/干燥行为决定了流体与固体粒子之间的相互作用。
5 结语
流化床制粒技术在同一设备中完成多道工序，操作简便，节约工时，制得的颗粒物性优良，符合GMP的要求，在不少颗粒的制备中，流化床制粒较传统湿法制粒和干法制粒体现出明显优势[6-7]，其应用有着光明的前景。同时需要注意的是，流化床制粒工艺是一个稳健的工艺，必须对所有关键工艺参数进行精确的可重复性控制。也就是说，需要有效而可靠的工艺控制工具来确保最终产品的质量。随着在医药、食品、农业等领域的深入推广应用, 流化床制粒技术一定会得到长远的发展与广泛的应用。
参考文献
[1]蔡葵.喷雾流化床中含液滴作用的气固流动和造粒过程研究[D].东南大学,2017.
[2]张建伟,叶京生,钱树德．工业造粒技术[M]．北京：化学工业出版社,2009.
[3]曾佳.基于计算机数值模拟技术的中药流化床制粒工艺研究[D].上海中医药大学,2020
[4]王正松.药物流化床制粒过程建模与质量优化控制研究[D].东北大学,2015.
[5]Tan S,Salman AD，Hounslow MJ.Kinetics of fludised bed melt granulation I:the effect of process variables[J].Chem.Eng.Sci,2006,5(61):1585-1601.
[6]钱俊,刘佳妮,彭晓莉,等.康眠颗粒三种制粒工艺的比较[J].化工设计通讯,2021,47（7）：57-58.
[7]辛锦秀,岳志恒,曾文亮,等.一步制粒技术的现代研究进展[J].当代化工,2023,52(01):227-230.
（中国粉体网编辑整理/青黎）
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